СлайдшоуСлайдшоуСлайдшоуСлайдшоуСлайдшоу

Хроническая обструктивная болезнь легких с точки зрения прецизионной медицины

Л. А. Шпагина, О. С. Котова
ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

ХОБЛ не только может быть непосредственной причиной смерти, но и является доказанным фактором сердечно-сосудистого риска, увеличивает вероятность развития ишемической болезни сердца в 2,28 раза, цереброваскулярных заболеваний на 32%, хронической сердечной недостаточности в 2,57 раза.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одно из наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний. Сегодня в мире насчитывается более 600 млн таких больных [1, 2]. В Российской Федерации, согласно результатам эпидемиологического исследования, проведенного в рамках проекта GARD (Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases), ХОБЛ имеется у 21,8% взрослого населения [3]. При этом число зарегистрированных случаев намного меньше, что связано как с поздней обращаемостью больных, так и с низкой мотивацией врачей первичного звена к ранней диагностике ХОБЛ. Вместе с тем данное заболевание оказывает значительное влияние на общественное здоровье. В настоящее время это третья ведущая причина смерти после кардиоваскулярных и онкологических заболеваний [2]. Кроме того, ХОБЛ является доказанным фактором сердечно-сосудистого риска, увеличивает вероятность развития ишемической болезни сердца в 2,28 раза, цереброваскулярных заболеваний на 32%, хронической сердечной недостаточности в 2,57 раза [4]. Таким образом, контроль воспаления и вентиляционных нарушений у больных ХОБЛ – еще одна возможность контроля кардиоваскулярного риска.
Согласно рекомендациям экспертов Российского респираторного общества и группы международных экспертов GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), ХОБЛ можно определить как заболевание, которое характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока, обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов. Обострения и коморбидные состояния составляют неотъемлемую часть болезни и вносят значительный вклад в клиническую картину и прогноз [5].
Критерием диагноза является значение отношения постбронходилататорных ОФВ1 к ФЖЕЛ, меньшее или равное 0,7 [5]. При этом наличие обратимости бронхообструкции не исключает ХОБЛ [5].
Неудовлетворительные результаты лечения больных ХОБЛ во многом связаны с ее гетерогенностью. К развитию частично необратимого ограничения воздушного потока и эмфиземы приводят различные клеточно-молекулярные механизмы. Особенности проявлений ХОБЛ на клиническом уровне также в значительной степени варьируют и зачастую коррелируют с патогенетическими факторами [6]. Наибольшее значение для практической работы имеют фенотипы ХОБЛ с частыми обострениями, эозинофильная ХОБЛ, астма-ХОБЛ [6–9]. Фенотипирование ХОБЛ предоставляет возможности для повышения эффективности терапии за счет дифференцированного подхода, что соответствует понятию прецизионной медицины, т. е. медицины, основанной на прогнозировании. Оценка маркеров ответа на терапию позволит назначить лекарственный препарат больному, у которого вероятность эффекта выше, и избежать нежелательных последствий терапии в случаях низкой вероятности положительного результата [6].
Основной симптом ХОБЛ, экспираторная одышка при нагрузке, является проявлением легочной гиперинфляции. В дебюте и в развернутой стадии заболевания ограничение воздушного потока не нарушает вентиляцию легких в покое. Но при физической нагрузке, когда для обеспечения возрастающей потребности организма в кислороде увеличивается минутная вентиляция легких, обструкция дыхательных путей на уровне мелких бронхов и бронхиол и экспираторный коллапс бронхиол затрудняют выдох. В результате объем вдоха начинает преобладать над объемом выдоха (возникает феномен так называемой воздушной ловушки), увеличиваются функциональная остаточная емкость (ФОЕ) и общая емкость легких (ОЕЛ) – развивается динамическая легочная гиперинфляция. Когда ФОЕ становится равной ОЕЛ, вентиляция легких прекращается, нарастает гипоксемия и дальнейшее продолжение физической нагрузки становится невозможным. В покое легочные объемы восстанавливаются. Избыточная активность протеиназ, характерная для воспаления при ХОБЛ, приводит к снижению эластических свойств легких и в условиях увеличения легочных объемов – к развитию эмфиземы (статической гиперинфляции легких). Дополнительно избыточная воздушность легких приводит к уплощению диафрагмы и к десинхронизации работы дыхательных мышц [10].
Для оценки тяжести одышки используют стандартные вопросники: mMRC (Modified Medical Research Council Questionnaire for Assessing the Severity of Breathlessness) – модифицированный вопросник Британского медицинского исследовательского совета [11] и CAT (COPD Assessment Test) – тест оценки ХОБЛ [12].
Медленное прогрессирование вентиляционных нарушений прерывается эпизодами обострений ХОБЛ. Обострения чаще появляются на фоне вирусных или бактериальных инфекций [13], а также при повышении уровня загрязнения окружающего воздуха [14]. Частота обострений – устойчивый во времени признак, и риск обострений ХОБЛ в течение последующего года определяется прежде всего частотой обострений в предыдущий год. Доказано, что именно обострение ХОБЛ ассоциировано с прогрессированием заболевания и риском неблагоприятного исхода. Для прогноза значимы частые обострения ХОБЛ (два и более в течение года) и тяжелые обострения (потребовавшие лечения в условиях стационара) [7, 15].
Таким образом, известные данные о биомеханизмах развития и прогрессирования ХОБЛ позволяют выделить две основные задачи ведения больных на этапе первичной медицинской помощи: контроль симптомов и профилактика обострений.
В современных условиях врач имеет достаточно широкий выбор лекарственных препаратов и немедикаментозных методов для лечения ХОБЛ. Определение фенотипа ХОБЛ позволит индивидуализировать терапевтическую стратегию, а следовательно, получить максимально возможный эффект от лечения и улучшить прогноз.
Основные классы фармакологических средств для лечения ХОБЛ (табл.): бронхолитики, ингаляционные глюкокортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 4-го типа, макролиды [16].

Таблица. Основные лекарственные препараты для базисной терапии хронической обструктивной болезни легких [16]

Хроническая обструктивная болезнь легких с точки зрения прецизионной медицины

Примечание. ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор; ДПИ – дозированный порошковый ингалятор; СМИ – дозированный ингалятор типа soft-mist.

Длительно действующие бронходилататоры – основа базисной терапии ХОБЛ любого фенотипа. Препараты первой линии – длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) и длительно действующие антихолинергические средства (ДДАХЭ). Они оказывают влияние на гладкомышечные клетки бронхов, вызывая их расслабление и увеличение проходимости дыхательных путей [10], но главное – уменьшают выраженность феномена «воздушной ловушки» и гиперинфляцию легких. Увеличение проходимости мелких бронхов приводит к удлинению времени выдоха, в результате чего снижаются легочные объемы и внутреннее положительное давление в конце выдоха. Снижая легочную гиперинфляцию, бронходилататоры уменьшают одышку и улучшают переносимость физических нагрузок [10]. ДДБА и ДДАХЭ сокращают частоту обострений ХОБЛ, предположительно за счет того, что при увеличении просвета дыхательных путей усиление активности воспаления не влечет за собой усугубления симптомов, и, вероятно, не влияют на скорость снижения ОФВ1 [17].
По данным клинических исследований, формотерол и сальметерол улучшают функцию легких (увеличивают ОФВ1, снижают легочные объемы), уменьшают одышку и улучшают качество жизни, сокращают частоту обострений; эти ДДБА не влияют на смертность и скорость снижения ОФВ1 [18, 19]. Индакатерол уменьшает одышку, улучшает качество жизни, снижает частоту обострений. Бронхорасширяющий эффект индакатерола при ХОБЛ выше, чем у сальметерола и формотерола, и равен эффекту тиотропия [20, 21]. Олодатерол и вилантерол также улучшают функцию легких и уменьшают симптомы ХОБЛ эффективнее формотерола и сальметерола [22, 23], сопоставлений с индакатеролом не было.
Тиотропий снижает риск смерти и риск обострений, требующих госпитализации. В отношении уменьшения частоты обострений тиотропий имеет преимущество перед сальметеролом. Тиотропий эффективно улучшает функцию легких, уменьшает симптомы и повышает качество жизни [24]. Сравнение аклидиния и тиотропия показало, что они с одинаковой эффективностью уменьшают симптомы и улучшают функцию легких. При этом терапия аклидинием продемонстрировала некоторое преимущество в отношении снижения симптомов ХОБЛ в ранние утренние часы [25]. Гликопирроний снижает риск тяжелых обострений, улучшает функцию легких, уменьшает симптомы и повыщает качество жизни. В сравнении с тиотропием он характеризуется более быстрым началом действия после ингаляции и устойчивым эффектом в течение всех суток [26].
ДДБА и ДДАХЭ вызывают бронходилатацию за счет разных биомеханизмов: ДДБА активируют бронхолитическое влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы, а ДДАХЭ уменьшают бронхоконстрикторное влияние парасимпатического отдела; таким образом, при их одновременном применении следует ожидать синергического действия, что и наблюдают на практике [27]. Комбинация ДДБА и ДДАХЭ имеет преимущества перед монокомпонентной бронхолитической терапией в отношении улучшения функции легких, уменьшения симптомов, влияния на качество жизни и в настоящее время рекомендована к применению у большинства больных ХОБЛ [23, 27–29].
Тяжесть одышки – основной маркер для выбора бронхолитика. Больным с тяжелой одышкой (по mMRC – 2 балла и более; по САТ – 10 баллов и более) необходимо назначить двойную бронходилатационную терапию ДДБА и ДДАХЭ. Для больных с выраженными утренними симптомами рекомендован ДДАХЭ аклидиний [5, 16].
Если при лечении бронхолитиками сохраняются частые обострения ХОБЛ, к терапии следует добавить противовоспалительные препараты. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) подавляют воспаление за счет блокады экспрессии генов провоспалительных цитокинов [30]. Клинические исследования показали, что ИГКС также улучшают функцию легких, уменьшают скорость снижения ОФВ1, повышают качество жизни [31]. Так как ИГКС недостаточно контролируют вентиляционные нарушения, то при ХОБЛ их применение возможно только в комбинации с ДДБА.
ИГКС у больных ХОБЛ увеличивают риск пневмонии. При этом будесонид за счет высокого клиренса лекарства с поверхности эпителия дыхательных путей повышает риск пневмонии в меньшей степени, чем другие ИГКС (сравнение проводили с флутиказоном) [32].
При изучении влияния ИГКС на обострения ХОБЛ выявлено, что эти препараты эффективны при наличии эозинофилии крови (более 300 кл/мкл) или мокроты (более 3% лейкоцитов – эозинофилы) [8]. Дополнительно показано, что больным ХОБЛ, не имеющим эозинофилии, ИГКС могут быть отменены без риска увеличения частоты обострений [33].
Таким образом, эозинофилия крови или мокроты – маркер эффективности ИГКС при ХОБЛ. Другим маркером ответа на ИГКС является сочетание признаков ХОБЛ и бронхиальной астмы – перекрестный (overlap) синдром астма-ХОБЛ [9]. В остальных случаях риск пневмонии превышает ожидаемую пользу от ИГКС.
При неэффективности ДДБА/ДДАХЭ или ИГКС/ДДБА может быть принято решение о тройной терапии – ДДАХЭ/ДДБА/ИГКС. Завершены клинические испытания фиксированной тройной комбинации гликопирролат/индакатерол/будесонид, которые показали ее преимущество перед обоими вариантами двойной терапии у больных ХОБЛ с тяжелыми симптомами, частыми обострениями на фоне двойной терапии [34, 35].
Противовоспалительный и бронхолитический эффекты ингибитора фосфодиэстеразы 4-го типа рофлумиласта связаны с влиянием на системы передачи сигнала в клетке. Оно приводит к изменению функции факторов транскрипции, снижению синтеза и секреции провоспалительных цитокинов и медиаторов. Рофлумиласт снижает риск обострений ХОБЛ и усиливает бронхолитический эффект ДДБА [36, 37].
Маркеры эффективности рофлумиласта – тяжелая ХОБЛ с нейтрофильным воспалением дыхательных путей, частые обострения, хронический бронхит [36, 37].
Макролиды (азитромицин) эффективны в отношении предупреждения повторных обострений ХОБЛ у больных с частыми обострениями, нейтрофильным воспалением, а также у бывших курильщиков [38].

Заключение
Современное лечение ХОБЛ – это индивидуальный подход к каждому больному, тщательное определение риска и пользы от планируемого лечения с оценкой соотношения риск/польза, прогнозирование ответа на терапию до ее назначения. Такой подход обеспечивает наибольшую эффективность доступных методов лечения, улучшение качества жизни и прогноза больных.

Литература

1. World Health Organization (WHO). Burden of COPD 2007. URL: http://www.who.int/respiratory/copd/burden/ (дата обращения – 15.04.2018).
2. Institute for Health Metrics and Evaluation. The Global Burden of Disease: Generating Evidence, Guiding Policy. Seattle, WA: IHME; 2015.
3. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S., Galkin D.V., Manakov L.G., Antonini P. et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014; 9: 963–74.
4. Chen W., Thomas J., Sadatsafavi M., FitzGerald J.M. Risk of cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir. Med. 2015; 3(8): 631–9.
5. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (updated 2017). URL: http://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf (дата обращения – 15.04.2018).
6. Lopez-Campos J.L., Centanni S. Current Approaches for Phenotyping as a Target for Precision Medicine in COPD Management. COPD. 2018 Mar 20: 1–10.
7. Margüello M.S., Garrastazu R., Ruiz-Nuñez M., Helguera J.M., Arenal S., Bonnardeux C. et al. Independent effect of prior exacerbation frequency and disease severity on the risk of future exacerbations of COPD: a retrospective cohort study. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2016; 26: 16046.
8. Pavord I.D., Lettis S., Locantore N., Pascoe S., Jones P.W., Wedzicha J.A. et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting β-2 agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016; 71(2): 118–25.
9. Lee H.Y., Kang J.Y., Yoon H.K., Lee S.Y., Kwon S.S., Kim Y.K. et al. Clinical characteristics of asthma combined with COPD feature. Yonsei Med. J. 2014; 55(4): 980–6.
10. Sanguinetti C.M. The lungs need to be deflated: effects of glycopyrronium on lung hyperinflation in COPD patients. Multidiscip. Respir. Med. 2014; 9(1): 19.
11. Bestall J.C., Paul E.A., Garrod R., Garnham R., Jones P.W., Wedzicha J.A. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1999; 54(7): 581–6.
12. Jones P.W., Harding G., Berry P., Wiklund I., Chen W.H., Kline Leidy N. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur. Respir. J. 2009; 34(3): 648–54.
13. Wang H., Gu X., Weng Y., Xu T., Fu Z., Peng W. et al. Quantitative analysis of pathogens in the lower respiratory tract of patients with chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm. Med. 2015; 15: 94.
14. Васильева О. С., Гусаков А. А. Влияние задымления атмосферного воздуха в период аномальной жары на показатели заболеваемости и смертности по причине острых и хронических болезней дыхательной системы. Пульмонология. 2011; 4: 38–43.
15. Suissa S., Dell'Aniello S., Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax. 2012; 67(11): 957–63.
16. Чучалин А. Г., Авдеев С. Н., Айсанов З. Р., Белевский А. С., Лещенко И. В., Овчаренко С. И. и др. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. URL: http://www.spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ (дата обращения – 15.04.2018).
17. Wedzicha J.A., Banerji D., Chapman K.R., Vestbo J., Roche N., Ayers R.T. et al.; FLAME Investigators. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N. Engl. J. Med. 2016; 374(23): 2222–34.
18. Minakata Y., Iijima H., Takahashi T., Miura M., Ogawa H., Kimura K. et al. Efficacy and safety of formoterol in Japanese patients with COPD. Intern. Med. 2008; 47(4): 217–23.
19. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., Ferguson G.T., Jenkins C., Jones P.W. et al.; TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2007; 356(8): 775–89.
20. Donohue J.F., Fogarty C., Lötvall J., Mahler D.A., Worth H., Yorgancioglu A. et al.; INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 182(2): 155–62.
21. Dahl R., Chung K.F., Buhl R., Magnussen H., Nonikov V., Jack D. et al.; INVOLVE Study Investigators. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax. 2010; 65(6): 473–9.
22. Авдеев С. Н. Перспективы использования препарата Спирива Респимат в клинической практике. Consilium Medicum. Прил.: Болезни органов дыхания. 2013; 1: 38–45.
23. Decramer M., Anzueto A., Kerwin E., Kaelin T., Richard N., Crater G. et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials. Lancet Respir. Med. 2014; 2(6): 472–86.
24. Celli B.R., Decramer M., Liu D., Metzdorf N., Asijee G.M., Tashkin D.P. Defining a COPD composite safety endpoint for demonstrating efficacy in clinical trials: results from the randomized, placebo-controlled UPLIFT® trial. Respir. Res. 2016; 17(1): 48.
25. Beier J., Kirsten A.M., Mróz R., Segarra R., Chuecos F., Caracta C. et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6-week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD. 2013; 10(4): 511–22.
26. Kerwin E., Hébert J., Gallagher N., Martin C., Overend T., Alagappan V.K. et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur. Respir. J. 2012; 40(5): 1106–14.
27. Watz H., Mailänder C., Baier M., Kirsten A. Effects of indacaterol/glycopyrronium (QVA149) on lung hyperinflation and physical activity in patients with moderate to severe COPD: a randomised, placebo-controlled, crossover study (The MOVE Study). BMC Pulm. Med. 2016; 16(1): 95.
28. Singh D., Gaga M., Schmidt O., Bjermer L., Grönke L., Voß F. et al. Effects of tiotropium + olodaterol versus tiotropium or placebo by COPD disease severity and previous treatment history in the OTEMTO® studies. Respir. Res. 2016; 17(1): 73.
29. Singh D., Jones P.W., Bateman E.D., Korn S., Serra C., Molins E. et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide/formoterol fumarate fixed-dose combinations compared with individual components and placebo in patients with COPD (ACLIFORM-COPD): a multicentre, randomised study. BMC Pulm. Med. 2014; 14: 178.
30. Boardman C., Chachi L., Gavrila A., Keenan C.R., Perry M.M., Xia Y.C. et al. Mechanisms of glucocorticoid action and insensitivity in airways disease. Pulm. Pharmacol. Ther. 2014; 29(2): 129–43.
31. Yang I.A., Clarke M.S., Sim E.H., Fong K.M. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 7: CD002991.
32. Suissa S., Patenaude V., Lapi F., Ernst P. Inhaled corticosteroids in COPD and the risk of serious pneumonia. Thorax. 2013; 68(11): 1029–36.
33. Watz H., Tetzlaff K., Wouters E.F., Kirsten A., Magnussen H., Rodriguez-Roisin R. et al. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir. Med. 2016; 4(5): 390–8.
34. Papi A., Vestbo J., Fabbri L., Corradi M., Prunier H., Cohuet G. et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2018; 391(10125): 1076–84.
35. Singh D., Papi A., Corradi M., Pavlišová I., Montagna I., Francisco C. et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet. 2016; 388(10048): 963–73.
36. Белевский А. С., Нуралиева Г. С., Авдеев С. Н., Неклюдова Г. В. Применение нового противовоспалительного препарата Рофлумиласт у больного хронической обструктивной болезнью легких. Практ. пульмонология. 2015; 2: 57–61.
37. Martinez F.J., Calverley P.M., Goehring U.M., Brose M., Fabbri L.M., Rabe K.F. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2015; 385(9971): 857–66.
38. Uzun S., Djamin R.S., Kluytmans J.A., Mulder P.G., van't Veer N.E., Ermens A.A. et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir. Med. 2014; 2(5): 361–8.

Сведения об авторах

Шпагина Любовь Анатольевна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии и медицинской реабилитации ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, заслуженный врач РФ.

Котова Ольга Сергеевна — к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии и медицинской реабилитации ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Библиографическая ссылка:

Шпагина Л. А., Котова О. С. Хроническая обструктивная болезнь легких с точки зрения прецизионной медицины // Вестник терапевта. 2018. № 4 (28)-5 (29).